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Adrenoleucodistrofia (ALD)
Definição:
Uma desordem de peroxisomas transmitida como uma característica
ligada ao X, caracterizada pela acumulação de cadeia muito longa de ácidos
saturados gordurosos (VLCFA) resultando na deficiência orgânica progressiva de CNS
massa branca e o córtex ad-renal .
EPIDEMIOLOGIA:
- Incidência: 1/100.000
- Idade de manifestação inicial:
- fatores de risco: hereditário - ligado ao x - recessivo
chrom. #: Xq28 (segmento terminal)
gene: ? ligase de lignoceroyl-CoA (enzima de peroxisoma)
PATOGENESE/PATOLOGIA:
1. Peroxisomas
1. Estrutura
- Organelas Intracelular
- Presente em todas células exceto erythrocytes
maduro, principalmente nesses especializsdos em matabolizar lipídios.
- Abundante em:
- neurônios durante as duas primeiras semanas
após o nascimento.
- Processos oligo-dendrogliais formando bainhas de
mielina durante ativação da mielinização.
2. Função
- contém enzimas(40) necessário para o metabolismo
celular
- enzimas que catalisam a beta-oxidação de VLCFA;
- enzimas que catalisam a síntese de plasmalogen;
- decomposição de peróxido de hidrogênio (catalase)
2. Adrenoleucodistrofia ligada ao X
- considerado uma desordem de metabolismo de lipídios em particularmente os peroxisomas; também considerado uma desordem de armazenamento
- deficiência na enzima de peroxisoma que catalisa a formação de Co-A derivados de VLCFA (ligase de lignoceroyl-CoA) resulta na acumulação de saturados, ramificação VLCFA no rER de tecidos ao longo do corpo, particularmente hexacosanoico (C26:0), pentacosanoico (C25:0), tetracosanoico (C24:0)
- o defeito genético pode não estar ligado a um gene de ligase mutante mas devido a uma deficiência em uma proteína de membrana de peroxisomal que precisou importar a ligase no peroxisoma (ATP-Proteína ligada ao transporte)
- São particularmente afetados:
1. Cortex Ad-renal
- zona fasciculada distendida com lipídios anormais acumulados do resultados de VLCFA em:
- capacidade limitada para converter colesterol
==> esteróides ativos
- viscosidade aumentada da membrana
plasmática -> deficiência orgânica de receptor
2. Massa Branca CNS
- Lesões de desmielinação agudas e simétricas
- Infiltração perivascular de lifócitos
- pelo menos 1/3 de pacientes com ALD estão livre de
neurol. Manifestações e envolvimento de CNS podem depender de algum fator diferente
da acumulação de VLCFA
- considerado um das doenças degenerativas de
massa branca do córtex cerebral
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS:
1. Fenótipos Masculinos(6)
- 48% - ALD Cerebral Infantil
- 26% - Adrenomieloneuropatia
- 10% - Somente Addison Disease
- 8% - Presymptomatic/Asymptomatic
- 5% - ALD Cerebral adolescente
- 3% - ALD Cerebral adulto
2. Fenótipos Femininos (2)
- 85-95% - Asymptomatic
- 10-15% - Adrenomieloneuropatia - recentemente
descoberto, menos severo
3. ALD Cerebral Infantil
- Idade de manifestação inicial: 4-8 anos (média = 7.2
anos, nos últimos 2 anos)
- Crianças afetadas normalmente desenvolvem até 3-4 anos de idade
1. Manifestações Neurológicas
1. Sintomas Presentes
- hiper-atividade (mais comum)
- Descriminação dos sons danificada - fala com
dificuldade em quartos barulhentos ou no telefone (Retém a
Percepção da entonação)
- deficiência orgânica de lóbulo parietal -
orientação de espaço prejudicada
- disturbios visuais - corte de imagens, estrabismo,
acuidade visual
- ataques apopléticos focais ou generalizados(33%)
- outros: ataxia, difícil escrita pobre, mudanças sutis
que afetam, procedimentos e percepção de atenção, ICP aumentado, demência.
2.Últimos sintomas
- tende a progredir rapidamente com espasticidade
aumentada e paralisia, perda visual e auditiva, e deficiência orgânica
da mulculatura do bulbo (perda de habilidade para falar + / -
engolfado), perda cognitiva ==> estado vegetativo
- intervalo médio entre início de sintomas neurológicos e o estado vegetativo é + / - entre 1.9 e 2 anos.
- pode continuar em estado vegetativo durante +10 anos
2. Manisfestações Endócrinas
- Insuficiência primária ad-renal
- FTT, náusea & vomitando, Hipotensão de postura, fraqueza, perda de peso, desejo ardente por
sal
- hiper-pigmentação moderada (em cima de articulações, tecido de cicatriz, lábios, mamilos, mucosa bucal)
- normalmente presente depois de manifestações neurológicas
4. ALD CEREBRAL ADOLESCENTE
- Idade de manifestação inicial: 10-21 anos
- As manifestações neurológicas e endócrinas são
as mesmas da ALD Cerebral Infantil exceto pela sua progressão lenta.
5. Adrenomieloneuropatia
- Idade de manifestação inicial: final da
adolescência ou adultos
1. Manifestações Neurológicas
- paraparese espasmódico progressivo e perturbação de esfíncter devido a degeneração ao longo da espinha e do sistema nervoso periférico.
- 33% tem massa branca CNS envolvida
- 10-15% dos Heterozigotos femininos (portadores)
desenvolvem distúrbios neurológicos que assemelham-se com a adrenomieloneuropatia
- Perda progressiva por volta de 5-15 anos sem perda
cognitiva.
2. Manifestações Endócrinas
- 90% tem graus variados de insuficiência ad-renal
INVESTIGAÇÕES:
1. Soros
1. VLCFA
- níveis muito altos de VLCFA no plasma, RBC, e
fibroblastos de pele é diagnosticado:
- positivo em 100% dos homens afetados
- positivo em 85% das mulheres afetadas
- altos níveis de C26
- relação anormal de C26:C22 e C24:C22 ácidos
gordurosos
- 15% dos portadores obrigatórios testarão na
escala normal
2. Insuficiência Ad-renal
- hyponatremia, hyperkalemia, acidose metabólica moderada
- baixo soro de cortisol nivelam os níveis de ACTH elevados
- resposta de cortisol prejudicada para excitação de ACTH em 85%
2. Imaging Studies - CT/MRI
1. Lesão na Massa Branca do Cérebro(80%)
- Até mesmo em seu estado inicial, mudanças
notáveis podem ser encontradas
- característica com 2 tipos de sinais:
- Lesões de baixa atenuação
- Representa áreas simétricas de degeneração
ou demielinação.
- Envolve a periventricular massa branca nos
posterior parental e nos lóbulos ocipitais (peritrigonal)
- também é envolvido as áreas de corticospinal,
corpus callosum , corpos de geniculação medio/lateral, thalamus;
- em 12% das lesões iniciais são nos lóbulos
frontais.
- Massa branca afetada também pode ser
calcificada
- Lesões de alta atenuação
- zonas de intensa infiltração de lifócitos perivascular onde quebra a barreira do sangue do cérebro
3. Diagnose Perinatal
- Elevado VLCFA nos aminócitos conhecidos ou chorionic villus cells.
- Identificação de Portador
- VLCFA identifica 85% das mulheres portadoras
- DXS-52 polimórfica sonda de DNA
ADMINISTRAÇÃO:
1. Insuficiência Ad-renal
1. Substituição de Esteróides
- glucocorticoid oral(acetato de cortisona)
- mineralocorticoid ora(fludrocortisona)
- aumenta a freqüência de enfermidades, traumas,
cirurgias
- não tende a influenciar o curso da doença
- testa a função ad-renal regularmente i.e.,
anualmente
2. Manifestações Neurológicas
1. Behavioural
- Programa de administração compreensiva,
educação especial.
2. Médica
- beclofen para episódios agudos de espasmos de músculos dolorosos
- anticonvulsantes para atividade de ataque
apoplético
- hidratação chloral para mudanças no ciclo de
dormir-acordar
- Dieta suave ==> Comida pura ==> gastrostomia
para perda de controle mulcular do bulbo
3. Dietas
1. Metas
- diminuir a fonte de exogenous de VLCFA - fontes de comida gordurosa, colesterol, grãos,
noz, frutas e peles vegetais, leite ==> dieta muito restritiva
- diminuir a produção de endogenous de VLCFA com a ingestão de monoinsaturado VLCFA
2. Óleo Glyceryl Trierucate (GTO)
- 90% ácido oleico (C18:1) encontrado naturalmente
no azeite de oliva óleo de milho e óleo de semente de girassol
- ingestão resulta em uma diminuição em VLCFA para 50% em 4 meses
3. Óleo Glyceryl Trioleate (GTE)
- ácido erúcico(C22:1) - encontrado naturalmente
no óleo de colza
4. Óleo de Lorenzo
- 4 partes de GTO para 1 parte de GTE
- VLCFA- dieta restrita com o Óleo de Lorenzo
normaliza o nível de C26:0 em 4 semanas
- normaliza a microviscosidade da membrana RBC
4. Transplante de Medula Óssea
- experimental
- resultados pobres em casos severos e resultados
moderados nos afetados menos severamente.
5. Remielinização
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